奥格资讯关于新版兽药GMP若

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近期，农业农村部发布《兽药生产质量管理规范（年修订）》（以下简称“新版兽药GMP”），相关专家根据新版兽药GMP规范要求，对年版《兽药GMP规范》附录(以下简称老规范附录)与《兽药GMP规范（年修订）》附录（以下简称新规范附录）对比，就新版兽药GMP做如下几项分析：

1.官方答疑

2.专家解读

3.企业发声

4.奥格建议

NO.1官方答疑

什么是兽药生产质量管理规范？

答：兽药生产质量管理规范（兽药GMP)是兽药生产管理和质量控制的基本要求和准则，是世界各国对兽药生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范。兽药生产是一个十分复杂的过程，涉及到许多环节和管理，任何一个环节疏忽都有可能导致产品质量问题。为加强兽药生产质量管理，年，原农业部颁布实施了兽药GMP。通过实施兽药GMP，从人员、厂房、设备、物料、文件、生产过程、产品销售、自检等全过程、全方位规范兽药生产行为，确保兽药产品质量安全，对促进兽药行业健康发展、维护动物产品质量安全发挥了重要作用。

为什么要修订发布新版兽药GMP？

答：兽药GMP自年实施以来，对规范兽药生产企业行为、促进兽药行业健康发展发挥了重要保障作用。但随着经济社会发展和产业技术进步，原兽药GMP已越来越不适应兽药产业发展和行业管理的实际需要，急需修订完善。一是准入门槛较低，低水平重复建设问题突出。经过多年发展，我国兽药产业已形成一定规模，但生产企业数量多、规模小、效益低的局面尚未根本改变。低水平重复建设造成资源浪费、产能过剩、产业集中度偏低，导致产品同质化和恶性竞争，一些兽药产品质量参差不齐，给动物产品质量安全带来风险隐患。二是兽药生产车间洁净度控制标准偏低，质量安全存在一定风险。欧盟以及我国新版《药品生产质量管理规范》对生产车间空气洁净度分类方法均已设立了静态标准和动态标准，要求对生产环境实行动态监测，即监测在实际生产条件下的空气洁净水平。原兽药GMP对我国兽药生产空气洁净度的规定仅为静态监测标准，已不能满足兽药规模化生产的需要，亟需进一步完善。三是原兽药GMP的规定和要求存在管理空白，亟需细化和完善。质量风险量化管理是国内外药品管理体系中的通行做法和有效手段，原兽药GMP缺乏相关要求，企业多依靠经验进行管理，不利于管控质量风险。随着技术进步，电子记录已广泛应用于兽药生产管理，但计算机化系统的管理要求以及电子记录的有效性等内容在原兽药GMP中没有相应的规定要求。此外，原兽药GMP的规定和要求还存在不够细化等问题。

新版兽药GMP在哪些方面进行了修订完善？

答：在修订新版兽药GMP时，我们始终坚持总结借鉴与立足国情相结合、硬件软件并重与强化人员素质相结合、产品质量安全和生物安全相结合的原则，提高了相关要求和标准。新版兽药GMP实施后将有效遏制低水平重复建设，提高产业集中度，提升产品质量控制水平，更好地保障动物源食品安全和公共卫生安全。修订内容主要涉及以下四个方面。一是优化结构，细化内容，提高指导性和可操作性。新版兽药GMP共13章条，而原兽药GMP仅95条。各章分节编写，对各项要求尽可能细化，便于使用者理解掌握。同时，根据不同类型兽药的生产工艺和特点，我们同步制定了无菌兽药、非无菌兽药、兽用生物制品、原料药、中药制剂等5类兽药生产质量管理的特殊要求，对正文部分的原则性规定进一步细化，增强指导性和可操作性。鉴于相关兽药生产质量管理要求是对正文的细化，为便于今后及时修订，正文以部令形式发布，相关质量管理的特殊要求作为正文的附录以公告形式发布。二是提高准入门槛，遏制低水平重复建设。在硬件方面，提高了净化要求和特殊兽药品种生产设施要求。参考欧盟和我国药品生产质量管理规范对无菌制剂空气洁净度级别的要求，将无菌兽药和兽用生物制品生产环境净化设置为A、B、C、D四个级别，增加了生产环境动态监测，对厂房建设和净化设备显著提高了要求。对高生物活性的特殊兽药生产，要求使用专门的生产车间、设备及空调净化系统，并与其他兽药生产区严格分开。在软件方面，提高了企业质量管理要求。引入质量风险管理、变更控制、偏差处理、纠正和预防措施、产品质量回顾分析、持续稳定性考察计划、设计确认等制度，最大限度保证兽药产品质量。在人员方面，提高了企业关键管理人员应当具备的资质和技能要求。三是提高企业生物安全控制要求，确保生物安全。对兽用生物制品生产、检验中涉及生物安全风险的厂房、设施设备以及废弃物、活毒废水和排放空气的处理等，进一步提出了严格要求。有生物安全三级防护要求的兽用生物制品的生产设施需符合生物安全三级防护标准，检验设施需达到生物安全三级实验室标准。四是完善责任管理机制，压实相关责任。明确企业负责人是兽药质量的主要责任人。将原兽药GMP规定的生产管理部门和质量管理部门承担的职责分别明确到生产管理负责人和质量管理负责人，为追究兽药产品质量事故责任人提供依据。

新版兽药GMP什么时候实施？在实施安排上有哪些要求？

答：新版兽药GMP将于年6月1日起施行。近期农业农村部发布了第号公告，公布了实施要求和过渡期具体安排。根据第号公告，所有兽药生产企业均应在年6月1日前达到新版兽药GMP要求；未达到新版兽药GMP要求的兽药生产企业（生产车间），其兽药生产许可证和兽药GMP证书有效期最长不超过年5月31日。自年6月1日起，新建兽药生产企业以及兽药生产企业改、扩建或迁址重建生产车间，均应符合新版兽药GMP要求。自年6月1日起，省级畜牧兽医主管部门受理兽药生产企业按照新版兽药GMP要求提出的申请，经检查验收符合要求的，兽药生产许可证和兽药GMP证书有效期为5年；受理兽药生产企业到期换证并按照年发布的兽药GMP要求提出的申请，经检查验收符合要求的，兽药生产许可证和兽药GMP证书有效期核发至年5月31日。对年6月1日前已经受理的申请，按原规定完成相关工作并核发兽药生产许可证和兽药GMP证书，证书有效期核发至年5月31日。新版兽药GMP内涵丰富，要求具体，相关标准很高。各省级畜牧兽医主管部门要带头认真学习领会，切实加强对新版兽药GMP的宣传贯彻，广泛开展多种形式的宣传培训，帮助广大从业人员全面掌握其基本内涵和精神实质，切实做到宣传到位、执行到位、监管到位。各兽药生产企业要严格遵守、全面执行新版兽药GMP，认真履行质量安全主体责任，不断提高兽药产品质量安全水平，有效维护动物产品质量安全和公共卫生安全。NO.2专家解读

无菌兽药

1、“无菌兽药”的定义及范围有所扩大：

在老规范附录中“无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂”，而新规范附录中“无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药”，增加了“无菌原料药”。2、无菌制剂的总体要求明确：对生产要求、分类、人员、设备、物料的传输等进行了总述，强调了“无菌兽药的生产须满足其质量要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染”，以及“产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）”。3、洁净级别的变化和动态监测：（1）实行ABCD级，其中A级为高风险操作区，B级为无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域，C级和D级为无菌兽药生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。要求“洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准”。（2）动态监测：ABCD级均要求对悬浮粒子和微生物进行动态监测，但对A、B级的动态监测要求更高，是强制性的必须监测，其中A级的采样频率和采样量高于B级。对C、D级要求按照质量风险管理的原则（必要时）进行动态监测。4、增加了“隔离操作技术”和“吹灌封技术”：（1）第十四条所述“高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成”，并要求“无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。”（2）“吹灌封技术”中要求：用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在C级洁净区环境中，设备自身应当装有A级空气风淋装置。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。

5、对人员的着装和卫生有了更高的要求，详述了ABCD四个不同洁净级别的人员的洁净服的穿戴标准。

6、对厂房设施提出了具体的通用要求：（1）B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。（2）无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。（3）应当按照气锁方式设计更衣室.必要时有退更单独设置的要求，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。（4）应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。

7、对消毒剂的使用要求：A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。

8、细化了无菌兽药生产管理的要求，其中：（1）对无菌生产工艺验证的培养基模拟灌装试验进行了详细的指导。（2）注射用水的使用明确包括“A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水”。9、详述了“灭菌工艺”和“灭菌方法”的有关技术要求。

非无菌兽药

1、明确了第四章粉剂、散剂、预混剂的生产要求适用于非新建粉剂、散剂、预混剂生产线，然而新建粉剂、散剂、预混剂生产线在符合新规范的条件下，还应符合号公告的有关要求。2、将非无菌兽药分成了三类，明确了其中第一类按照“无菌兽药”附录中D级洁净区的要求设置，包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、口服溶液剂、酊剂、软膏剂、滴耳剂、栓剂、中药浸膏剂与流浸膏剂、兽医手术器械消毒制剂等暴露工序的生产环境。3、新规范附录中粉剂、散剂、预混剂的变化最大，是介于老规范和粉剂、散剂、预混剂新标准（号公告）之间的一个标准。能够看出这几个传统剂型提高了很大程度的要求，但同时也考虑了现行企业的基本情况和企业整改的可行性：（1）粉剂、预混剂、散剂生产线从投料到分装采用密闭式生产工艺，尽可能具备生产过程自动化控制。这就意味着在整个生产过程中物料不能暴露或有开放式设备，但并没有强制要求全过程的自动化。（2）散剂车间生产工序从中药材拣选、清洗、干燥、粉碎等前处理开始，但中药前处理与中药制剂车间是分别独立的。（3）中药散剂为独立生产车间，粉剂与预混剂可以共用同一车间。（4）对除尘的要求——三级除尘：各车间设置独立的中央除尘系统，在粉尘产生点配备有效除尘装置，称量、投料等操作应在单独除尘控制间中进行。中药粉碎设置独立除尘及捕尘设施。（5）对中药散剂车间和库房没有面积要求，但对最终混合设备容积要求“粉剂、中药提取物制成的散剂不小于1立方米，其他散剂、预混剂一般不小于2立方米”。（6）分装机要求自动上料、分装、密封等自动化联动设备，并配置适宜的装量监控装置。（7）对设备、设施要求配置相适应的清洗系统（设施）。4、增加了全发酵制剂的生产要求：适用于采用传统发酵工艺生产的兽药制剂，从生产用菌种取得开始，到发酵产品收获、干燥、混合和分装的生产过程。5、杀虫剂、消毒剂：（1）这里所讲的消毒剂不包括“兽医手术器械消毒制剂”。按照第四条“质量标准有微生物限度检查等要求或对生产环境有温湿度要求的产品，应有与其要求相适应的生产环境和设施”的要求，应在D级洁净区生产。（2）对厂房建筑强调“选址上应注意远离其他兽药制剂生产线”、“耐腐蚀材料”、“良好的通风条件”。（3）杀虫剂可与消毒剂共用生产车间，但生产设备原则上不能共用。（4）生产固体含氯消毒剂等易燃易爆产品，生产车间应设置为独立建筑物。兽用生物制品1、兽用生物制品的洁净级别变化：2、操作高致病性病原微生物、结核分枝杆菌以及特定微生物（如高致病性禽流感灭活疫苗生产用毒株）应在专用的厂房内进行，其生产设备须专用等；布氏菌病活疫苗生产操作区（含细菌培养、疫苗配制、分装、冻干、轧盖）应使用专用设备和功能区等；芽孢菌类微生态制剂、干粉制品应当使用专用的车间；生产炭疽芽孢疫苗应当使用专用设施设备。3、操作一、二、三类动物病原微生物应在专门的区域内进行，并保持绝对负压，空气应通过高效过滤后排放，滤器的性能应定期检查；来自一、二、三类动物病原微生物操作区的空气不得再循环或仅在同一区内再循环。4、密闭容器（如发酵罐）、管道系统、阀门和呼吸过滤器宜采用在线清洁、在线灭菌系统。5、要求分子生物学的检验操作应在单独的区域内进行.6、布氏菌病活疫苗涉及活菌的实验室检验操作应在检验实验室的生物安全柜中进行。

原料药

1、因无菌原料药已包含在“无菌兽药”中，本部分内容仅包括非无菌原料药生产和无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作，在厂房设施中要求：（1）非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境洁净级别为D级。（2）仅用于生产杀虫剂、消毒剂等制剂的原料药，其精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境为一般生产区。2、对设备的清洁有严格的要求：除清洁方法外，对清洁验证中的清洁验证方案、取样方法、残留分析方法的选择与确定有明确的规定和要求。3、详述了不合格中间品或原料药的处理，可以有返工、重新加工。

中药制剂

本附录相比老规范附录内容完善、细化，并将农业部办公厅关于印发《兽药GMP检查验收评定标准补充要求》的通知（农办医[]26号）中对中兽药的要求揉合进来，提高了对中药提取设备的要求：1、提高了对中药专业人员的要求：负责中药材和中药饮片质量管理的人员具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验；或具有专职从事中药材和中药饮片鉴别工作五年以上的实际工作经验；2、要求直接入药的中药材和中药饮片的粉碎与中药制剂生产线完全分开。3、根据生产品种所用中药材前处理工艺流程的需要，还应配备洗药池或洗药机、切药机、干燥机、粗碎机、粉碎机和独立的除尘系统等。4、对生产过程中粉尘控制提出高要求。5、对含有机溶剂提取工艺的，厂房应有防爆设施及有机溶剂监测报警系统。6、中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁。7、对生产两种以上（含两种）剂型的中药制剂或生产有国家标准的中药提取物的，应在中药提取车间内设置独立的、功能完备的收膏间，其洁净度级别应不低于其制剂配制操作区的洁净度级别。8、中药提取设备要求提取单体罐容积不得小于3立方米。9、浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别与其制剂配制操作区的洁净度级别一致。10、增加了“对中药提取、精制过程中使用有机溶剂对产品质量和安全性有不利影响的，要求在中药提取物和中药制剂的质量标准中增加残留溶剂限度”要求。11、每种中药生产的操作规程，要求明确各关键工序的技术参数，如：标准投料量、提取、浓缩、精制、干燥、过筛、混合、贮存等要求，并明确相应的贮存条件及期限；12、对鲜用中药材的贮存条件进行了相关要求。13、在工艺用水方面要求：中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。14、用于中药注射剂的中药材或中药饮片的留样，应当保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品放行后一年。NO.3企业发声

天津瑞普生物集团董事长李守军发言认为

新版的兽药GMP有很多内容的扩充和细节的规范，体现了行业修规水平的提高，企业在更科学、更规范的标准下能生产出质量更好的产品。在当前畜牧业转型升级的背景下，养殖主体对于兽药质量的要求也在逐步提高，兽药企业药品质量的提升，能够更好地满足国内消费者的需求。就国际市场而言，新版兽药GMP的实施有利于国内的兽药产品更好地走向国际。旧版兽药GMP只是初步对接了国际上的标准，而此次颁布的新版本已经和国际先进标准处于同一水平，更高水平的生产质量标准使得国内的兽药产品质量有利于获得国际市场的广泛认可，为中国兽药企业参与国际竞争奠定了基础。对于兽药生产企业来说，新标准的执行使得我们在硬件设施投资、规范管理、生产经营等方面有了一定的压力，但这同样会激发企业通过科技创新、优化管理、效率提升来提高质量、降低成本，同时是提高行业集中度和整体发展水平的契机，从粗放低效走向规范集约，既注重产品质量，也注重生物安全防护、数字化管理和风险管理。

北京康牧生物科技有限公司副总经理程海鹏发言表示

自年旧版兽药GMP颁布以来，已经有18个年头，兽药生产的上下游在18年中发生了巨大的变化，上游供应商已经能提供更高水平的原辅料和更先进的设备等，下游规模养殖场（户）的养殖水平也大幅度提高，对兽药产品的质量和剂型要求也随之越来越高。而作为中间环节的兽药生产质量管理规范在近年来处于相对滞后的状态，旧版兽药GMP已经逐渐无法适应当前行业发展现状。对于兽药生产企业来说，新版兽药GMP能更好地适应兽药企业发展的需求，尤其质量保证部门的设置，权责明确，保证了兽药安全和质量优先的原则。新版兽药GMP管理规范的范围变得更广、规则更详细，从供应商的评估、采购、生产、销售等各环节的质量保证都有十分详细的规定和要求，非常具有指导性，企业的员工在生产实际操作时有完善的标准可参照，使得企业能确保兽药生产全过程的质量管理。同时，验证范围也变得更广泛，新规范明确要求进行设计验证、安装验证、运行验证、性能验证，以及工艺验证等，从各个方面保证产品生产的整个链条都经过高标准的验证，这样的标准能大幅度提升企业兽药的质量，确保没有安全和质量方面的疏漏。新版兽药GMP的发布实施，能够让优秀的、创新型的兽药生产企业有更高的标准可以适用，该标准与国际标准基本处于同一水平，对于企业开展国际业务也更加有利。同时，新标准提供的方法、措施等还能进一步促进企业生产安全、产品有效和质量可控。在行业内部，新标准能有效遏制一些资质相对较差的小企业进行低水平重复建设，淘汰低端兽药生产线，增强兽药产业的集中度，提升产品质量控制水平，给创新型兽药企业更大的发展空间，最终提高整个行业的生产管理水平。NO.4奥格建议目前兽药生产许可证的企业数量是大约在多家，近10万经销商，大多生产企业产能利用率不到50%，在过去几年，本来产能过剩但还是有新企业不断加入。随着监管和新的GMP管理规范越来越严格，现有很多生产企业需要面临很大投入改造，会淘汰部分企业，未来中国兽药生产企业将剩下大约在家左右，经销企业也会大幅减少。市场很大，但会淘汰70%的生产企业。所以奥格流体设备专家给大家最好的建议就是新政之初，一定严抓兽药质量，跟上国家的改革，把设备做到新政标准，成为永不被淘汰的那一家，如果您在兽药流体工艺设备方面有任何的困惑，都可以直接致电我们的官方免费服务--，我们一定尽我们最大努力给您一个合理的方案。协助您顺利通过新版GMP兽药认证。

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