兽药产品生产工艺规程编写过程中的常见问题
目前全国已有多家兽药生产企业通过了国家的GMP验收，笔者发现随着兽药GMP知识的不断普及和深入,很多兽药厂在硬件的建设、人员培训、软件编写较之刚开始实施兽药GMP时，越来越趋于完善，尤其是在硬件建设方面，不少厂做到了在符合兽药GMP的条件下，即减少了投资规模，又适应生产量的需求，还控制了运行成本，并且在建设和生产过程中都有许多成功的经验和可以借签的方法。当然，在此过程中，也存在一些不足，或者说容易忽略的，比较茫然的环节，特别是在软件编写过程中，存在一些问题。
就兽药生产管理软件而言，兽药产品工艺规程是必不可少的重要文件之一，下面笔者对编写该类文件中出现的一些问题进行探讨，并提供一些编写方法和程序供参考。
一、编制产品工艺规程的目的：
产品工艺规程是规定生产所需要原料和包装材料等的数量、质量、以及工艺、加工说明、注意事项、生产过程控制的一个或一套文件，是企业组织和指导生产的重要依据，也是技术管理工作的基础。制订工艺规程的目的是为生产各部门提供一个共同遵循的技术准则，以保证每一兽药产品在整个有效期内都能保持预定设计的质量。
由此可知，产品的工艺规程不是一个剂型或一条生产线的通则，它是用于指导具体品种进行生产的。因此，就算是同一剂型，也应该根据不同产品，不同药物的性质，制订工艺规程，并将所编写的工艺规程进行生产验证，通过验证，确认你所编写的工艺规程符合该产品的实际情况，能够生产出合格的产品，这样的工艺规程才是符合兽药GMP要求的。
二、工艺规程编写中的常见问题及正确的编写方式：
问题一：有的工艺规程仅有一个工艺流程图，而没有具体内容。
工艺流程图仅是工艺规程中的一部分内容，除此之外，工艺规程还包含了品名、剂型、处方、生产工艺的操作要求、物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器，包装材料的要求等。工艺规程的编写没有统一的格式，但有统一的内容要求。由农业部畜牧兽医局编写的“兽药生产质量管理规范培训指南”中对工艺规程的编写有一个系统的范本，这个范本里已包含了兽药GMP对工艺规程要求的全部内容，大家可以参照该范本中所列项目进行编写。
问题二：以剂型通则作为品种的工艺规程。虽然标题是某某产品工艺规程，而每个所谓的规程在内容上都是一样的；或者一部分工艺规程是凭空写出来的，而与品种的性质不相符，没有经过验证。例如，某中药散剂中有柴胡、板蓝根、黄连、黄柏四味等，在该产品的工艺规程里有“干燥”的工序，该产品在不同的两个厂家的工艺规程里这个工序是这样描述的，甲厂：“如果药材的水份超标，用烘箱进行干燥”。乙厂：“如果药材的水分超标，在烘箱里以80—℃的温度进行干燥。”这样的规程是没有可操作性的。首先，这四味药性质不一样不能同时在同一烘箱里进行干燥。应先规定出四味药中柴胡、板蓝根单独烘干，黄连、黄柏若水分差异不大，可同时在一烘箱里烘干；其次，规定出烘干时间和烘干温度。柴胡含挥发性成分，应低温烘干，时间不宜太长，以免挥发性成分损失影响药效，具体应该多高的温度，烘多长时间，应根据柴胡的水分含量高低，在烘盘里所铺的厚度等情况进行验证，然后才能确定。据经验，如果高于60℃，柴胡的挥发性成分损失就很大了。而板蓝根含有甙类，并且还含有糖份、淀粉，这个药材在烘干时也应该注意烘干温度和烘干时间。甙类在高温情况下易分解，这也减低了疗效。并且，含糖类成份的药材高温下长时间烘烤，会发软、变色、影响粉碎效果，也改变了药材的颜色，最终有可能导致该产品性状不合格。因此，该产品工艺规程中在“干燥”工序应这样描述：本品四味药，如水份超标，应分别干燥，其中柴胡应在**℃烘干**时间，板蓝根应在**℃烘干**时间，其余黄连、黄柏应在**℃烘干**时间，按药材内控质量标准进行水份检查，应符合规定。如水分仍然超标，则按上法再行干燥，直到水分合格为准。
粉剂，散剂生产过程中有一个关键工序是混合。混合是否均匀，直接影响产品的含量和均匀度。某厂有数个粉剂、散剂品种，使用同一台kg的二维混合机生产，在该厂所有的工艺规程里，混合工序均这样描述：“取处方中原料，辅料kg加入混合机，混合15分钟即得”。每一种产品的原辅料均有不同的性质，每一个产品的处方比例也不尽相同，是否都是混合15分钟，或都是同样的混合方式均能混合均匀？你有依据吗？有人这样解释：“kg容量的混合机混合其装量的60%（即kg）物料15分钟能混合均匀，这是设备生产厂家提供的参数。”其实你不知道厂家给你的这个数据混合的是什么物料，不同的物料，相对密度不一样，流动性不一样，体积差异也很大，因此，同样是kg的物料，有的在混合机内仅占60%。左右的空间，有的有可能已将混合机塞满，根本无法混合，例如一些叶类，全草类和花类中药就是这样。正确的做法是在制定产品工艺规程时，按照该品种的物料性质对混合机进行装载量和混合时间的验证，选择一个符合本产品性质的最佳的装载量和混合时间。另外，在混合方式上也不能都是一次性混合，也应根据不同的处方制定不同的混合方法。例如，某产品的原料药在配方中只占0.5%的比例，其余99.5%均为辅料，如果一次性混合，微量的原料就有可能混不匀，这时候应该采取别的混合方式，例如选择多级混合，即先在小混合机中以少量辅料将原料混合均匀，然后再将初次混匀的物料移至最终混合机内，加入剩余的物料进行混合，直至混匀。至于初混合时应该加多少辅料，或者是采取一次性加入部分辅料，还是按等量递增方法逐步加入；最终混合是一次性加入所剩余的全部辅料，还是按等量递增等方法逐步加入，这也要经过验证才能确定该工序的规程。总之，对粉剂、散剂、的混合工序应根据药物的不同性质和处方的不同比例规定其混合方法，装载量和混合时间。
就最终灭菌注射液来说，兽药GMP对药物从配制到灭菌要求厂家要规定时间限制，也就是说，规定药物从配制到灭菌不超过多长时间。大多数生产厂在编写产品工艺规程时，对每一个品种都把这个时间定于不超过24小时，却不知为什么定24小时？依据何在？每一个品种的性质不一样，灭菌前能保存多长时间也需要验证，尤其是一些中药注射液，目前中药提取技术有限，或者有的产品只知道有效药用部位，不知道哪一种单一成分有效，只能采取粗提的方式，这样注射液中就有可能有较多的杂质，如糖、淀粉等，这类物质极易变质，如不及时灭菌，将有可能影响产品质量，因此，这个时间的规定，必需以不同的品种，经过验证才能确定。
对青霉素无菌粉针来讲，很多厂家在工艺规程里对分装间的温度规定为18-26℃，相对湿度为35-65%，以为这是GMP规范里规定的，不会错。却不知规范里针对的是所有品种，而青霉素无菌粉针是一种较为特殊的品种，它需要在凉暗条件下保存，需要避免水分的浸入，因此对环境要求较其它品种更高。据资料显示，一般情况下，分装间温度应在20℃左右，相对湿度不高于43%，这样才能保证青霉素无菌粉针在生产的过程中不至于降解或吸潮。这个例子再次说明我们在编写产品工艺规程时，不能教条，也不能凭空想象，而应该从实际出发进行编写。
问题三：有的工艺规程中没有工艺查证，没有关键工艺控制点，甚至没有物料平衡的计算，或者只进行原料的物料平衡计算，对辅料、包装材料等不进行物料平衡的计算，这都是不对的。
正确的做法是每一个品种均要设置工艺查证，对具体的工艺参数要规定必须做详细的记录，找出生产工艺过程中的关键点作为重点控制环节，并且，一般在关键工艺控制点要做半成品的检验。
当然，产品工艺规程的编写过程中还发现有其它一些问题，例如忽略了半成品的请验或取样，该在什么时间，什么环节进行半成品检验，检验什么项目，待验过程中半成品的保存条件和保存时间的规定等等。再如，青霉素无菌粉针的包装瓶和胶塞灭菌完以后只有最长的保存时间规定，而没有对保存环境进行限定等等，都是工艺规程编写过程中被忽略，遗忘的内容，还有很多细节问题不一一叙述。
综上所述，对产品工艺规程的制定，我通篇强调的其实只有一句话：根据不同产品的不同性质，实事求是的编写工艺规程，并验证，确认按照你所编写的工艺规程生产出来的品种符合标准规定，保证合格的兽药产品出厂。
另外，每一个产品工艺规程编写完以后，适宜有一份编写说明，这份说明里应该记录工艺规程所规定的工艺方法，工艺路线和每一个具体参数的来源和理由，以备修订工艺规程时作参考。
赞赏
转载请注明：http://www.iparentsbook.com/syjs/882.html
