加拿大卫生部基于风险的药品GMP检查缺陷
HealthCanada:RiskClassificationGuideforDrugGoodManufacturingPractices
Observations
加拿大卫生部：基于风险的药品GMP检查缺陷分类指南
生效日期：年2月28日
1.目的
本指南有助于确保检查员开展以下工作的一致性：
ü基于风险对药品GMP缺陷进行分类；
ü对GMP现场检查或GMP书面审查结果进行合规性判定。
此外，本指南可以帮助生产企业了解哪些情形不可接受，可能导致“不合规（NC）”和/或被采取合规和执法行动。
2.范围
本指南适用于受加拿大《食品药品条例》(FoodandDrugRegulations)第2章C部分监管的所有药品，包括：药品、放射性药品、生物制品、人用药品的原料药、兽药。本指南依据加拿大《药品GMP指南》(GUI-)和《原料药GMP指南》(GUI-)。数据可靠性方面更详尽的要求，可参考PIC/S文件《GMP/GDP监管环境下的数据管理和可靠性规范》。
年2月，加拿大卫生部在其网站上发布了新修订的《基于风险的药品GMP检查缺陷分类指南》(RiskClassificationGuideforDrugGoodManufacturingPracticesObservations,GUI-)，取代年9月发布版本。该指南旨在指导检查员基于风险对每个缺陷项进行分类，统一药品GMP检查缺陷判定尺度，确保检查工作更加科学、公平和有效；同时以示例提醒药品生产企业，监管部门实施检查时常见的缺陷问题，利于企业自查自纠，避免不合规情况的发生。
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3.引言
检查员在药品生产企业检查期间，观察到的偏离食品药品法规和药品GMP(GUI-)/APIGMP(GUI-)的情况，应作为缺陷写入《检查结果通知》(InspectionExitNotice)，并提供给企业。
检查员在对境外工厂的GMP证据资料进行文件审查评估时，也可应用本指南来评估境外合作的监管机构检查发现的缺陷或其他信息。境外工厂GMP证据方面的更多信息，请参阅《证明境外工厂药品GMP合规性的证据指南》（GUI-）。
检查员对每个缺陷进行风险分类，分为三类：严重缺陷(1级)、主要缺陷(2级)和一般缺陷(3级)。
ü严重缺陷(1级风险)：可能导致产品给患者带来即时或潜在的健康风险，或涉及生产过程、产品或数据的欺诈、失实或造假。
ü主要缺陷(2级风险)：可能导致产品不能持续符合上市许可要求。有些2级风险在某些情况下可能升级为1级风险，如发现的问题并不仅限于一个区域或系统时（在附录A中将这些可能升级的问题用箭头“↑”标示）。
ü一般缺陷(3级风险)：除严重和主要缺陷以外的偏离GMP情形。所有3级风险在特定情况下都有可能升级为2级风险。
加拿大卫生部认为属于严重、主要和一般缺陷示例列表见附录A。列表中的缺陷并非包括所有缺陷情形，必要时，可予以补充。
每次检查无论最终检查结果如何，检查报告中记录的所有缺陷企业都需要有纠正措施。对需要立即或加快采取纠正措施的缺陷，应确保被监管方理解问题所在。
检查员结合检查缺陷及其偏离的性质和程度进行判断后，对生产企业的总体检查结果判定提出意见。检查结果判定为两种情形：
ü合规(C)：在检查中，企业证明其活动符合加拿大《食品药品法案》及相关法
ü规。判定为C并不意味着没有缺陷或不需要纠正措施。
ü不合规(NC)：在检查中，企业不能证明其活动符合加拿大《食品药品法案》及
ü相关法规。
判定为NC可能导致合规和执法行动，包括：
ü加快执行纠正措施
ü在企业许可上增加条款和条件
ü建议暂停企业许可
ü暂停企业许可
必要时立即暂停企业许可，以防止危害消费者的健康。无论检查结果判定为合规还是不合规，都可在企业的许可证上添加条款和条件，以帮助保护消费者健康安全。
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检查员在评判企业是否符合GMP时应考虑风险的水平。其中包括偏离的性质和程度、涉及的产品类型以及活动类型。对涉及过程、产品或数据的欺诈、失实或造假的情况，无论进行的是哪种活动或者涉及的是哪类产品，都将判定为NC。
4.指南
4.1缺陷风险分类
虽然无法预见到可能产生风险的每种情形，但检查员在划分风险等级时应遵循以下原则：
ü根据产品的性质、偏差的性质和发生的次数来确定风险等级。
ü对判定为1级风险的缺陷，或者将2级风险重新判定为1级风险(带箭头的2级风险缺陷)时，检查员要告知企业领导注意这些风险，并要求他们立即采取纠正措施。
ü对企业不能运用良好的药品质量体系原则，包括质量风险管理原则的，要结合风险进行缺陷等级划分。
4.2检查结果判定
根据缺陷性质、程度以及产品类型，基于风险确定最终检查结果。
一般来说，以下情况将判定为C：
观察到少量主要缺陷，而且集中在个别问题。
仅观察到一般缺陷。
一般来说，以下情况将判定为NC：
观察到1个严重缺陷。
观察到大量主要缺陷，提示企业未能充分控制生产过程和操作。
观察到涉及重要系统性问题的主要缺陷。
上一次检查中发现的主要和一般缺陷仍然存在，表明企业：
上次检查后所提交的纠正措施未能执行。
未及时落实适当的预防措施，以避免这些偏离再次出现。
检查员根据缺陷的性质，认为可能导致产品对健康产生重大危害的，可启动进一步的执法措施，以减轻潜在风险，纠正不合规情况。
对检查结果判为NC，或检查结果需要进一步评估的，加拿大卫生部将在签发最终检查报告前，对《检查结果通知》进行审核，以确保检查质量和检查结果的一致性。
如果企业想要对检查报告或最终判定结果进行申诉，申诉方法见《检查结果通知》信函（或是对境外工厂进行文件审查评估结果明确判定为NC的信函）。
如需采取进一步的执法措施（如暂停许可证），则可能会召开听证会，相关流程将在沟通信函中进行概述。
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附录A：缺陷示例
以下是检查员在检查时可能遇到的缺陷情况，未能涵盖所有，检查员应根据检查实际情况进行检查判定。
厂房C.02.
严重缺陷（1级风险）：
没有空气过滤系统以消除生产或包装时可能产生的粉尘污染。
通风系统全面故障，且有大范围交叉污染的证据。
较高风险产品的生产或检验区域与其他生产区域的隔离不充分。
主要缺陷（2级风险）：
没有执行维护和定期确认（如空气过滤器更换、压差监测）。(↑)
没有对加热、通风和空调（HVAC）和纯化水系统进行确认。(↑)
生产区域未密封的孔洞表面存在污染证据(如霉菌或之前生产留下的粉末)。(↑)
生产操作空间不足，可导致混淆。(↑)
物理和电子待检区域没有充分受控、识别、标示，或使用时不重视。(↑)
通风系统故障，可能导致局部或偶然的交叉污染。
没有对辅助系统（如蒸汽、空气、氮气、尘埃收集）进行确认。
当需要时没有对温度和湿度进行控制或监测(如未按照标签要求的条件贮存产品)。
在产品暴露的生产区或产品处理的设备上方或临近区域有墙壁/天花板损坏（孔洞、裂纹或油漆剥落）。
在产品或生产设备上方的管道、固定装置的表面无法清洁。
地板、墙壁和天花板的表面无法进行有效的清洁。
未经授权的人员进入物理和电子隔离区域。
原材料取样没有指定单独的区域。
原材料取样过程中没有采取充分的预防污染或交叉污染的措施。
一般缺陷（3级风险）：
生产与包装区域的人流通道的门直接与外部相连。
地漏敞口和/或无存水弯。
液体和气体的出口处没有标识。
生产区域固定管道没有适当标识。
不直接接近产品或不在产品暴露上方的区域表面有损坏。
在生产区域内从事与生产无关的活动。
休息、更衣、洗手和盥洗设施设置不当。
设施C.02.
严重缺陷（1级风险）：
高风险产品复杂生产过程所用的设备不适用，且有证据证明存在故障或缺乏必要的监控。
主要缺陷（2级风险）：
设备未在规定的标准范围内运行。(↑)
用于生产、包装/贴签和检验的关键步骤的设备，包括计算机系统，没有经过确认符合预期用途。(↑)
未对存放的设备采取防止污染的措施。(↑)
生产设备不适用，表面有孔且无法清洁，或由易脱落颗粒物的材料制成。(↑)
有证据表明产品已被来自设备的外来异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）污染。(↑)
当设备（如烘箱或灭菌柜）中存放多个产品时（有可能交叉污染或混淆），没有采取防止交叉污染或混淆的预防措施。(↑)
在共用区域内，设备安装的位置不能防止操作中的交叉污染或混淆。(↑)
未维护或运行纯化水系统，以确保提供质量合格的生产用水。(↑)
观察到有可能损害产品质量的垫圈不密封。(↑)
大罐、料斗或类似的生产设备没有盖子。
用于生产液体制剂和油膏剂的生产罐未安装卡箍式卫生接头。
自动化设备、机械设备、电子设备或测量设备无校验计划或未保存校验记录。
主要设备无预防性的维护计划，和/或未保存维护记录。
未保存设备使用记录。
一般缺陷（3级风险）：
设备与墙面的间距太小而无法清洁。
固定设备的基座连接处未完全密封。
使用临时性的方法和装置进行设备维修。
有缺陷或不用的设备未移出或未贴上适当的标签。
用于非高风险产品的小型设备未经确认符合要求。
人员C.02.
严重缺陷（1级风险）：
高风险/较高风险产品生产企业的质量控制（QC）或生产负责人无与其从事工作相关领域的大学学历，且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。
主要缺陷（2级风险）：
生产企业、包装企业/贴签企业、进口企业、分销企业或检验企业的QC或生产部门的负责人无与其从事工作相关领域的大学学历。
生产企业、包装企业/贴签企业、进口企业、分销企业或检验企业的QC或生产部
门的负责人对其负责的工作缺乏足够的实践经验。
批发企业或二级贴签企业的QC部门负责人未得到充分的课堂培训和/或缺乏足够的实践经验。
将QC或生产部门的职责委托给无足够资质的人员履行。
QC和生产部门人员不足，导致增加差错率。
生产和/或QC的相关人员培训不足，导致发生相关的GMP偏差。
一般缺陷（3级风险）：
培训记录不充分。
书面培训计划不充分。
卫生C.02.-C.02.
严重缺陷（1级风险）：
有大量残留物和/或外来物质聚积证据表明清洁不够充分。
有大量虫害的证据。
主要缺陷（2级风险）：
生产设备的清洁程序（包括分析方法）未经验证。(↑)
厂房的洁净状态虽然可以接受，但无书面的卫生清洁规程。
无微生物/环境监控的标准操作规程（SOP）
易受污染的非无菌产品生产区未设纠偏限度。
未保存卫生清洁记录。
生产设备的清洁程序不充分。
卫生规程和/或书面健康要求不充分。
卫生规程和/或书面健康要求未能有效的实施或遵守。
一般缺陷（3级风险）：
书面清洁规程内容不完整。
书面清洁规程未完全实施。
原辅料检验C.02.-C.02.
严重缺陷（1级风险）：
有证据表明分析结果是造假或失实的。
供应商或/生产商没有提供检验证明且加拿大境内的药品生产企业也未进行检验。
主要缺陷（2级风险）：
无取样方法，或取样方法不当/未经科学证明合理性。规指南GUIDELINES
无供应商充分证明的情况下就减少检验项目。
生产用水的质量不符合要求。
原辅料检验不充分。
回收溶媒检验不充分。
质量标准内容不完整。
质量控制部门未批准质量标准。
检验方法未经验证和/或未确认实际应用情况下的方法适用性。
超过复验期的原辅料未经适当复验即使用。
使用超过有效期的原辅料。
同一时间收到的同一种原料的多个批次，没有考虑单独取样、检验和放行。
运输和贮存条件无书面规程。
未保存运输和贮存记录。
供应商的认定缺少适当的确证文件。
一般缺陷（3级风险）：
标识为符合性检验的批次物料，未经QC部门批准即用于生产。
检验方法的验证内容不完整。
生产控制C.02.-C.02.
严重缺陷（1级风险）：
无书面的生产处方。
生产处方或生产批记录显示与上市许可中描述的处方、工艺存在明显的偏差或重大的计算错误。
有证据表明生产和/或包装指令存在造假或失实。
主要缺陷（2级风险）：
关键生产工艺的验证研究/报告缺失或内容不完整，或未经过适当评估或批准。(↑)
轮换生产程序验证不充分。(↑)
生产工艺规程上的主要变更未经批准/无书面记录。(↑)
对标签未进行适当控制。(↑)
未经QC部门的批准，生产人员即使用待包装产品、中间品、原辅料和/或包装材料。(↑)
生产、包装/贴签和检验过程是由无生产企业许可证的加拿大工厂进行的。(↑)
境外工厂符合GMP的证据缺失或不充分。(↑)
需要列在生产企业许可证上的境外工厂，未列入。(↑)
生产处方由无资质人员准备/核对。
生产中的偏差无书面记录，且未经QC部门批准。规指G
未对生产收率或物料平衡的偏差进行调查。
SOP未包括生产不同产品之间的清场，且无书面记录。
测量器具未定期检查/无检查记录。
中间物料和生产操作间缺少适当的标识，易造成混淆。
不合格的物料和产品标识或贮存不当，可能引起混淆。
物料接收后，待包装产品、中间品、原辅料和包装材料未存放在待检区，直到QC部门批准放行为止。
待包装产品、中间品、原辅料和包装材料标识不当/不正确。
配料人员资质不合格，或未按书面规程进行原辅料配料。
生产处方不完整，或在生产操作过程中显示出生产处方不准确。
变更生产批量未经有资质的人员拟定/审核。
生产和/或包装批文件的内容不完整或不准确。
在未经QC部门批准和/或SOP未涵盖的情况下即合并批号/批次。
无包装操作的书面规程。
包装过程中出现的异常情况未经有资质人员的调查。
打印批号、未打印批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印或销毁）控制不严。
过期或报废的包装材料处理不当。
无自检计划或自检计划不完整。
自检计划未能涵盖药品GMP要求的所有适用部分。
自检记录不完整或未保存。
与外包企业、进口企业和分销企业之间没有涵盖生产和包装/贴签操作的书面协议。
供应链可靠性不足（如供应链知识不足、需求时不能从有许可证的供应商处采购等）。
无召回规程。
分销操作方式不能支持进行充分的召回。
分销记录无法获得或未保存。
待检和处理的操作方式不当，可能导致召回或退货的产品重新销售。
一般缺陷（3级风险）：
原辅料与产品处理的SOP内容不完整。
未严格限制未经授权人员进入生产区域。
对接收物料的检查不充分。
书面的包装操作规程内容不完整。
召回规程内容不完整。法规指南推介NEWREGULATIONSORGUIDELINES
与批发企业、进口企业和/或分销企业之间没有关于进口企业或分销企业需要承担批发商的召回责任时，如何召回药品的明确协议。
产品年度质量回顾不完整/不准确。
质量控制部门C.02.-C.02.
严重缺陷（1级风险）：
加拿大境内的工厂中无质量控制（QC）负责人。
质量控制部门不是一个独立的部门，缺乏真正的制定决策的权力。
质量控制部门的决定常被生产部门或管理层否决。
篡改或伪造分析样品、检验结果或原始数据。
删除或销毁支持放行的记录、结果或原始数据。
主要缺陷（2级风险）：
质量控制人员无足够的权限可进入生产区域取样和/或调查。(↑)
产品未经QC部门批准即销售。(↑)
QC部门未审核生产与包装的文件记录，或未确认产品符合所有适用要求，即放行产品上市销售。(↑)
生产工艺规程不符合上市许可。(↑)
未经QC部门事先批准即进行再加工和/或返工操作。(↑)
检验实验室（内部或外包）对检验仪器设备的确认、操作、校验和维护以及标准品、各种溶液和/或记录保存等管理制度和控制措施不到位，无法确保检验结果和所作结论的准确性和可靠性。(↑)
产品检验是由加拿大境内无企业许可证的单位进行的。(↑)
产品在加拿大境外检验但在生产许可证附件中没有注明。
对产品质量存在负面影响的检验结果，记录、报告或调查不充分。(↑)
发现进行了试进样操作。(↑)
检验操作和记录不同步。(↑)
未将电子记录作为原始数据在合适的条件下进行保存。(↑)
观察到电子保存的数据与打印的记录存在不一致。(↑)
未保存OOS的完整数据。(↑)
未按照书面规程，正确的报告、调查和/或记录OOS检验结果、偏差及不符合边界情况。(↑)
有关物质、杂质或残留溶剂等的非典型或未知峰，在需要调查时未进行调查。(↑)
使用不能促进微生物生长的培养基。(↑)
检验方法未经过验证，或者使用之前未经过QC部门批准。(↑)
未保存支持放行的原始记录、数据录入或原始数据。(↑)法规指南推介NEWREGULATIONSORGUIDELINES
对原始数据进行修改但未记录。(↑)
应用手动积分，但无书面规程支持，也未经过适当审核。(↑)
实验室样品的处理程序未经科学证明合理性。(↑)
检验设施、人员和/或设备不足。
对原辅料进行采样、检查和检验的书面规程未获批准或不存在。
原辅料和/或包装材料未经QC部门的事先批准，即用于生产。
无投诉处理系统，或投诉处理系统不充分。
退货未经QC部门的评估和/或批准，即重新销售。
可能影响产品质量的书面操作规程(如运输或贮存)未经QC部门批准或未实施。
证明贮存和运输条件符合要求的证据不足。
无变更控制系统，或该系统不充分。
无菌检验没有在B级背景下的A级环境或A级隔离器内进。
空白或标准溶液使用无相关书面规程控制。
部分操作活动不能追溯到具体操作人员。
要求保存的记录，未采用易读、易获取的格式保存至要求的期限。
未进行方法转移研究或研究不充分。
缺少书面规程规定何时可对分析数据重新进行处理。
检验记录未命名并以适当的形式整理，使其具有充分的可溯源性。
管理层不能防范或制止低质量的数据管理操作发生。
缺乏保障措施以保证在整个数据生命周期中，数据的完整、一致和准确。
对电子数据的审核无要求，或审核不充分。
外包实验室与生产企业之间无涵盖检验工作的协议。
一般缺陷（3级风险）：
未及时完成不符合项的调查。
对电子数据的存档或获取无书面规程。
包装材料检验C.02.-C.02.
主要缺陷（2级风险）：
未对包装材料进行检验，或检验不充分。(↑)
包装（容器和密闭系统）与获批的包装不同。(↑)
供应商的认定缺少适当的确证文件。
无供应商充分证明的情况下就减少检验项目。
质量标准不充分。
无取样方法或取样方法不当/未经科学证明合理性。
QC部门未批准质量标准。
包装企业/贴签企业收到包装材料后未进行检查或检验。
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一般缺陷（3级风险）：
运输或贮存程序不充分。
取样环境不当和/或没有采取预防措施，以防止取样过程中包装材料被污染。
成品检验C.02.-C.02.
严重缺陷（1级风险）：
产品批准放行销售前，进口企业/分销企业未按照所适用的质量标准对成品进行
检验，且无证据显示生产企业已完成检验。
有证据表明伪造或篡改检验结果和/或伪造检验报告（COA）。
主要缺陷（2级风险）：
将不合格产品进行销售。(↑)
检验项目不全或未按照批准的质量标准进行检验。(↑)
检验方法的验证和/或记录不充分或缺失。(↑)
未经上市许可批准的情况下进行实施参数放行。(↑)
书面质量标准内容不完整或不正确。
成品质量标准未经质量控制部门负责人（或其指定人员）批准。
未对从非互认协议国家或非PIC/S成员国家进口到加拿大的产品做鉴别试验，和/
或未检验前5批，和/或未定期做符合性检验。
运输和贮存条件的记录无书面规程。
唯一识别码原则的应用不符合要求。
一般缺陷（3级风险）：
经过验证的分析方法的转移不当。
分析方法验证报告中没有详细说明验证时所用的分析方法的修订版本。
记录C.02.-C.02.
严重缺陷（1级风险）：
有证据表明伪造或篡改、销毁记录。
主要缺陷（2级风险）：
删除或销毁用来支持放行的记录、结果或原始数据。(↑)
对产品质量存在负面影响的检验结果未记录、报告或进行调查。(↑)
检验操作和记录不同步。(↑)
未将电子记录作为原始数据在合适的条件下进行保存。(↑)
观察到电子保存的数据与打印的记录存在不一致。(↑)
无生产工艺规程或这些文件内容不完整。
供应商未及时提供文件。
销售记录不完整或缺失。法规指南推介NEWREGULATIONSORGUIDELINES
与药品质量有关的投诉记录不完整或缺失。
部分操作活动不能追溯到具体操作人员。
要求保存的记录，未采用易读、易获取的格式保存足够长的时间。
检验记录未命名并以适当的形式整理，使其具有充分的可溯源性。
缺乏保障措施以保证在整个数据生命周期中，数据的完整、一致和准确。
对电子数据的审核无要求，或审核不充分。。
确保原料药可溯源性的原始标签和/或生产商检验报告等资料不够全面。
验证和/或定期再确认的记录缺失或不完整。
一般缺陷（3级风险）：
生产用建筑的平面图和标准不完整。
记录中未包括公司的组织机构图。
卫生清洁记录不完整。
电子数据的存档和获取无书面规程。
样品C.02.-C.02.
主要缺陷（2级风险）：
成品未留样。
批准替代样品留样后，原留样样品没有提交。
一般缺陷（3级风险）：
无原辅料样品。
成品和/或原料药的样品数量不足。
公司未在适宜的条件下贮存每个批次药品、原辅料和/或原料药的样品。
稳定性C.02.-C.02.
严重缺陷（1级风险）：
无用于确定产品有效期的数据。
有证据表明稳定性数据伪造或篡改和/或伪造检验报告。
主要缺陷（2级风险）：
当稳定性数据显示产品未到有效期就不符合质量标准时，未采取措施。(↑)
用于确定有效期的批次数量不足。
用于确定有效期的数据不足。
持续稳定性考察计划缺失或不充分。
对生产（处方）和/或包装材料的变更未做稳定性考察。
公司未充分验证稳定性考察计划中所用的分析检验程序。
稳定性考察计划中未考虑最差的情况（如返工或再加工的批次）。
稳定性样品的贮存条件不当。
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一般缺陷（3级风险）：
未按照书面考察计划要求的时间进行稳定性试验。
未及时对稳定性数据进行审核。
无菌产品C.02.
严重缺陷（1级风险）：
关键灭菌程序未经验证，或验证不充分。
注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物/内毒素超标的情况。
未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性。
无菌灌装产品在灌装期间无环境控制和/或未监控微生物。
培养基灌装验证失败后仍继续进行无菌灌装生产。
未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。
无菌操作的环境条件不当。
安瓿未做检漏试验。
主要缺陷（2级风险）：
生产和/或灌装操作的房间洁净度等级不正确。(↑)
采用无菌工艺生产的区域对D级洁净区域呈负压，D级洁净区域对非洁净区呈负压。(↑)
环境控制的采样点不够和/或采样方法不正确。(↑)
采用无菌工艺灌装的产品在无菌灌装时，环境控制和/或微生物监控不充分。(↑)
厂房与设备的设计或维护未将污染和/或尘粒产生降到最小的限度。(↑)
无菌灌装生产线的人员无菌操作不当。(↑)
未考虑灭菌前的微生物污染水平。(↑)
注射用水检测程序不当。(↑)
微粒与缺陷的检查不当。(↑)
用于冲洗溶液和保护产品的气体未经除菌过滤器过滤。(↑)
A或B级区域所用的消毒剂和清洁剂未经除菌过滤器过滤。(↑)
无菌滤膜的完整性检测不当。(↑)
未监测蒸汽灭菌，以确保达到适当的质量。(↑)
进入洁净区和无菌工艺生产区的最多人数控制不当。(↑)
未经恰当评价或未经上市许可批准，未对水溶性产品进行最终蒸汽灭菌。
纯化水和注射用水系统的维护不当。
纯化水和注射用水系统在维护、改造和/或出现超标趋势后，未进行适当的再验证。
进行无菌操作的人员未进行适当的培训、无适当的资质或未成功进行过无菌工艺模拟试验。NEWREGULATIONSORGUIDELINES
洁净区和无菌区的更衣方式不当。
清洁和消毒计划不当。
最大限度减少污染或防止混淆的方式和预防措施不当。
未对产品内包装材料、容器和设备的清洁、灭菌、使用之间的间隔时限进行验证。
生产开始到灭菌或过滤之间的间隔时限未经验证。
培养基灌装规程不正确。
培养基支持广谱微生物生长的有效性未经证实。
错误判断培养基灌装结果。
无菌检查样品数量不足或不能代表一个完整的生产周期。
未将灭菌柜每次装载的产品视为一个单独的批次进行无菌检查。
未使用纯化水作为注射用水系统和纯蒸汽发生器的源水。
注射剂用容器和内包装材料，其最终淋洗的注射用水未检验内毒素，而这些容
器和内包装材料不再进行除热原处理。
无菌灌装后的轧盖环节环境和/或控制不当。
附录B：术语
1.高风险产品(Criticalproduct)：包括窄治疗窗药品、无菌药品、生物制品、生产工艺复杂药品（轻微偏离参数控制即可能导致不均一或不符合质量标准的产品，如经过粉末混合或制粒的低剂量固体制剂、长效/延迟起效的药品、无菌药品）。（注：IV类药品一般不被认为是高风险产品，即时涉及的生产工艺较为复杂。）
2.较高风险产品(Higherriskproduct)：发生交叉污染（即使是很低水平）时，任何可能导致健康危害的药品（如青霉素类、某些细胞毒性药品和生物制品）。
3.低风险产品(Lowerriskproduct)：GMP附录1中列出的IV类药品，如非管制药品或非无菌药品以及和某些被注册为“老药”的非处方兽药。
4.缺陷(Observation)：检查员在药品生产企业检查期间观察到，并在发送给企业的《检查结果通知》（InspectionExitNotice）中确认的偏离药品GMP的问题或缺陷。缺陷按照风险分为三类：严重缺陷(1级)、主要缺陷(2级)和一般缺陷(3级)。
编译：刘培英，审校：陈燕）
转自：全球制药质量法规跟踪的博客
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