新修订兽药GMP对确认验证与包装材
附录7
确认与验证
第一章范围
第一条本附录适用于在兽药生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。
第二章原则
第二条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。
第三章验证总计划
第三条所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
第四条验证总计划应当至少包含以下信息：
（一）确认与验证的基本原则；
（二）确认与验证活动的组织机构及职责；
（三）待确认或验证项目的概述；
（四）确认或验证方案、报告的基本要求；
（五）总体计划和日程安排；
（六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理；
（七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证；
（八）所引用的文件、文献。
第五条对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。
第四章文件
第六条确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。
第七条供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。
第八条确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。
第九条当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。
上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。
第十条当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。
第五章确认
第一节设计确认
第十一条企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。
第十二条设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。
第二节安装确认
第十三条新的或改造的厂房、设施、设备需进行安装确认。
第十四条企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括以下方面：
（一）根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准；
（二）收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；
（三）相应的仪器仪表应进行必要的校准。
第三节运行确认
第十五条企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。运行确认至少包括以下方面：
（一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。
（二）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。
第十六条运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训。
第四节性能确认
第十七条安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在说明充分理由情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。
第十八条应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。
第六章工艺验证
第一节一般要求
第十九条工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、再验证、影响产品质量的变更后的验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。
第二十条企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
第二十一条工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
第二十二条工艺验证前至少应当完成以下工作：
（一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。
（二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过培训合格。
（三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供。
第二十三条企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
第二十四条工艺验证方案应当至少包括以下内容：
（一）工艺的简短描述（包括批量等）；
（二）关键质量属性的概述及可接受限度；
（三）关键工艺参数的概述及其范围；
（四）应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述；
（五）所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态；
（六）成品放行的质量标准；
（七）相应的检验方法清单；
（八）中间控制参数及其范围；
（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；
（十）取样方法及计划；
（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；
（十二）职能部门和职责；
（十三）建议的时间进度表。
第二十五条如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
第二节持续工艺确认
第二十六条在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。
第二十七条在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。
第二十八条持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。
第二十九条持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
第三节同步验证
第三十条对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人的批准。
第三十一条因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。
第七章运输确认
第三十二条对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业（或供应商）的要求。
第三十三条运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，且应当明确规定运输途径，包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。
第三十四条除温度外还应当考虑和评估运输过程中的其他相关因素对产品的影响，如湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。
第三十五条在产品运输过程中可能会遇到各种不可预计的情况，运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。
第八章清洁验证
第三十六条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。
第三十七条在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。
第三十八条清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。
必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
第三十九条验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁方法时，应确定一个合适的频率以确认人工清洁的有效性。
应当评估清洁工艺中影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程细节（如淋洗时间等），如果明确了可变因素，则应考虑将最差条件作为清洁验证研究的基础。
第四十条活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。
如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。
可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。
第四十一条应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。
第四十二条当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。
第四十三条当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。
在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。
第四十四条清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。
第四十五条可以根据生产设备选择擦拭、淋洗或其他方法进行取样，但取样材料和方法应不影响检测结果，应证明所使用的取样方法从与产品接触的不同材质的设备表面上取样的回收率都是适用的。
第四十六条对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证，应从确认中获得足够的数据以支持“设备已被清洁干净”的结论。
第四十七条如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。
第九章再确认和再验证
第四十八条对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。
第四十九条关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。
第五十条应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。
第五十一条当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
第十章术语
第五十二条下列术语含义是：
（一）安装确认
为确认安装或改造后的设施、系统和设备符合已批准的设计及制造商建议所作的各种查证及文件记录。
（二）关键质量属性
指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。
（三）工艺验证
为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性兽药的验证活动。
（四）模拟产品
与被验证产品物理性质和化学性质非常相似的物质材料。在很多情况下，安慰剂具备与产品相似的理化特征，可以用来作为模拟产品。
（五）清洁验证
有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合兽药生产的要求。
（六）设计确认
为确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证及文件记录。
（七）同步验证
在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市。
（八）性能确认
为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）运行所作的试车、查证及文件记录。
（九）用户需求
是指使用方对厂房、设施、设备或其他系统提出的要求及期望。
（十）运行确认
为确认已安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。
（十一）最差条件
在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。
附录8
兽药包装材料
第一章范围
第一条本标准规定了直接接触兽药材料及容器的生产，从原辅料采购、加工、包装、贮存和运输等各个环节的场所、设施、人员的基本卫生要求和管理准则。
第二章基本要求
第二条生产全过程及最终产品不应危害动物健康和造成兽药特性的改变。
第三条生产全过程应符合国家相关法律法规及标准的要求。
第四条企业应建立、实施并遵守有效的安全控制体系，以确保原辅料、半成品和成品符合相应的兽药包材安全要求。
第五条产品的标识应符合国家相关法律法规及标准的要求。
第三章厂区环境
第六条厂区应与有毒有害污染源保持相应的距离。
第七条厂区道路应硬化，内外环境应整洁、卫生，生产区的空气、水质、场地应符合相应生产要求。
第八条企业的生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，避免交叉污染。
第九条企业应根据情况制定和执行虫害控制措施，防止虫害的孽生。
第四章厂房
第十条厂房应按生产工艺流程及卫生要求进行合理布局，并根据不同生产区域要求合理划分作业区，对厂区内的生产车间和公共场所实行分级卫生管理。
第十一条厂房面积应与生产能力相匹配，有足够的空间和场地放置设备、物料和产品，并满足生产操作需要。
第十二条生产车间的墙壁、地面表面应平整光滑，以便于清洁；对于执行无菌的产品和微生物限度的产品，应具有相应的生产洁净区。
第十三条同一生产车间内以及相邻生产车间之间的生产操作不应造成交叉污染。生产车间内设备与设备间、设备与墙壁间，应有适当的空间，便于相关操作。
第十四条生产车间应按需建立人员通道、参观通道和物流通道，并保持通道畅通，无杂物堆积。
第十五条库房应具备合格品、不合格品、退货区域的划分。
第五章设施和设备
第一节设施
第十六条应具备与生产能力和卫生要求相匹配的卫生、通风、搬运、输送等设施，并维护完好。
第十七条通道处应按需配备适当的防蚊蝇、防虫鼠设施。
第十八条生产场所设置的水池、地漏等不应对产品造成污染。
第十九条应配备清洁设施，车间应配备适宜的消毒设施，生产车间并定期消毒。
第二十条应配备废弃物处理设施，防止对产品造成污染。废水、废气、废料的排放，噪声污染及卫生要求等应符合国家有关规定。
第二十一条对于有无菌要求或微生物限度要求的产品，应符合以下要求：
（一）应在生产车间入口处设置更衣室，更衣室大小应与生产人员数量相适应，并保证工作服与个人服装及其他物品分开放置；
（二）应在生产车间入口处按需设置换鞋（穿戴鞋套）设施；
（三）应在生产车间入口处设置洗手、消毒、除尘设施；
（四）工作服的材质和设计应符合要求，具备工作服清洗消毒设施；
（五）应在生产车间物料入口处、产品出口处设置缓冲设施。
第二十二条对于有无菌要求的产品，应具备产品灭菌设施。
第二十三条生产车间内的更衣室和换鞋、洗手、消毒、除尘等设施应由专人管理，并及时清洗和消毒，保持清洁状态，避免给产品带来污染。
第二十四条应为员工提供适当、方便的卫生间和洗手设施，卫生间应与生产车间分隔并保持清洁。
第二十五条厂房内应有充足的自然采光或人工照明，对照明度有特殊要求的生产区域可设置局部照明。
第二十六条生产工艺对温度、湿度有要求的生产车间，应配备温湿度调节及监控设施。
第二节设备
第二十七条应配备与生产能力相适应的生产设备和必要的检验设备。
第二十八条生产设备的设计、选型、布局、安装应符合生产要求，便于使用和保养、维修，并易于清洁。
第二十九条应正确使用和维护生产设备及工具，避免生产过程中对产品造成污染，并定期进行保养和维修。
第三十条用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等的适用范围和精度应符合生产和检验的要求，应有明显的状态标识，并定期校验和记录。
第三十一条影响产品安全的生产和检验设备（包括备品、备件）应建立设备档案，记录其使用、保养、维修的实际情况，并由专人管理。
第六章人员
第三十二条应建立产品安全相关的培训制度，对相关岗位的从业人员进行相应的质量安全知识培训。
第三十三条企业负责人应了解其在质量安全管理中的职责与作用，以及相关的专业技术知识等。
第三十四条企业应有专人负责与质量安全相关的工作，相关人员应具有产品安全管理的知识和经验，有能力对产品生产过程中出现的质量安全问题做出正确处理。
第三十五条生产操作人员应熟悉自己的岗位职责，具有与其职责相适应的基础理论知识和实际操作技能，能熟练地按工艺文件进行生产操作。
第三十六条检验人员应熟悉产品检验规定，具有与工作相适应的质量安全知识、技能和相应的资格。
第三十七条生产车间人员应严格遵守有关卫生制度，保持个人清洁、卫生，身体健康，无传染病，按规定穿戴工作衣帽、鞋，不应佩戴饰物，不应将与生产无关的物品带入车间；来访者进入车间时应遵循同等的卫生要求。
第七章原辅料要求
第三十八条原辅料应符合国家相关法律法规和标准的要求，应保证生产的产品符合质量安全要求。不能使用再生料和填充性原料。
第三十九条应建立原辅料的采购、验收、运输和贮存管理制度。
第四十条应建立原辅料供应商管理制度，规定供应商的选择、审核、评估程序。应对供应商进行评价，选择合格供应商。
第四十一条原辅料运输应符合规定的运输条件，不应与有毒有害物料混装、混运，避免变质和污染。
第四十二条应按规定对采购的原辅料进行验收，查验合格证明文件。无法提供有效文件的，应按照相应的企业验收标准进行检验或验证，并保存相关记录。
第四十三条应将待验、合格、不合格原辅料分区、按批次存放，并有明显标识。
第四十四条原辅料贮存应根据原辅料的物理特性和化学特性，选择合适的贮存条件分别储存。有毒有害物料、易燃易爆物料应单独存放，明确标识，并由专人负责保管，使用时应由经过培训的人员按照使用方法进行操作。
第四十五条不合格的原辅料不得使用，应及时处理并记录。
第四十六条应建立完善的出入库记录制度，保存相应的采购、验收、贮存、使用及运输记录。
第八章生产过程的产品安全控制
第一节生产加工卫生要求
第四十七条生产工艺应保证最终产品不危害人体健康，不造成药品特性的改变；应避免使用或产生有毒有害物质。
第四十八条企业应对首次使用的原辅料、配方和生产工艺进行安全评估并验证，检测安全标准并记录。试制品经检测合格后，方可投入批量生产。如原辅料及工艺等发生变更，应重新进行评估并记录。
第四十九条应明确生产过程中影响产品安全的关键环节，并建立相应的控制措施。应对关键控制环节实施严格监控，落实控制措施的相关文件，如配料（投料）表、岗位操作规程等，并建立可追溯性记录。
第五十条对无菌或微生物限度的产品，应设置环境控制的整体范围，监测区域内的空气质量，避免受到微生物的污染，并将监测结果记录存档。
第五十一条生产过程中应采取措施防止和消除外来异物的污染风险，并防止交叉污染。
第二节印刷卫生要求
第五十二条用于兽药接触材料及制品的印刷油墨应符合国家相关法律法规和标准的要求。
第五十三条用于兽药接触材料的印刷油墨层不应与药品直接接触。
第五十四条在印刷半成品或成品的处理、贮存过程中，应确保印刷油墨不易从制品上脱落。
第五十五条在印刷半成品或成品的处理、贮存过程中，应严格控制通过渗透过基材而转移到药品接触面的物质，不应危害人体健康和造成药品特性的改变。
第三节包装、贮存、运输卫生要求
第五十六条用于包装、贮存和装卸的容器应保持清洁，不应对产品造成污染；包装方式应能有效防止二次污染。
第五十七条应根据产品的特性和要求，选择合适的贮存和运输条件，并采取有效措施防止有毒有害物品的污染，无菌产品应采取措施防止包装破损的措施。
第五十八条成品应标明检验状态，不合格品应单独存放，并明显标识。
第五十九条仓储面积与生产相适应，兽用包装应单独存储，或与与非兽用包装进行物理隔离。
第六十条运输工具应清洁、干燥，且有防雨措施。
第九章管理机构
第六十一条生产和质量管理机构健全，各级机构和人员职责明确，有与生产相适应的管理人员和技术人员，生产管理人员与质量管理人员不能兼任，并具备大专以上学历。
第六十二条企业领导中应有人负责质量安全工作，职责和权利应明确。
第六十三条企业应设立相应的培训部门，编制年度培训计划，并有效执行。
第十章执行标准和质量检验
第六十四条企业应设立独立行使权利的质量检验部门，并设置专职检验人员，对存在的质量问题，质量检验部门应具有否决权。
第六十五条所生产的产品应该执行行业标准，或者是要求高于行业标准的企业标准。应具备出厂检验项目相适应的检验场所和检验能力，具有相应资格的检验人员，并按规定的检验方法检验；检验仪器设备应定期校验；各项检验记录和检验报告应保存完整。
第六十六条行业标准没有覆盖的产品，应该执行企业标准，企业标准应在企业标准信息公共服务平台公示。
第六十七条应根据相关标准要求对每批产品随机抽样，进行出厂检验，建立出厂检验记录制度。
第六十八条每年应根据相关标准要求对产品进行型式检验。
第六十九条应建立不合格品管理制度，对检验结果不合格的产品进行相应处置。
第七十条应按需制定成品留样保存制度，保存时间应不短于成品标示的保质期，无保质期要求的由企业规定保存期限。
第十一章产品追溯和召回
第七十一条应建立产品追溯制度，保证产品从原辅料采购到产品销售的所有环节都可进行有效追溯。
第七十二条应建立产品召回制度。当发现某一批次产品含有不合格的因素时，应按照相关规定启动产品召回程序，及时向相关部门通告，并作好相关记录。
第七十三条对被召回的产品应进行相应处置。
第七十四条应建立客户投诉处理机制。对客户提出的意见、投诉，应作记录、查原因，妥善处理。
第十二章文件管理和记录
第七十五条应建立并执行有效的文件管理程序，对所有文件进行控制管理，确保文件保存完好并便于查找追溯。
第七十六条应规定并执行有关建立和修订各种文件的程序与职责，必要时予以修订并由授权人员确认其适用性。
第七十七条应按规定保存原辅料合规性文件、生产记录等并将其归档，归档方式应便于检索。
第七十八条应如实记录产品信息，包括产品的名称、规格、数量、生产日期、生产批号、检验结果、购货者名称及联系方式、销售日期等内容。
第七十九条留存的失效文件应予以标识。
第八十条所有文件应字迹清晰，注明日期，标识明确，妥善保存，并在规定期间内予以留存。各相关记录的保存期限应不低于相应产品的保质期，至少不应少于2年。
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